Dr. Kenzou Tenma, seorang ahli bedah saraf terkemuka yang baru saja bertunangan dengan putri direktur rumah sakitnya, sedang dalam perjalanan untuk naik pangkat di hierarki rumah sakit. Namun, semua itu berubah pada suatu malam ketika sebuah peristiwa kecil mengubah hidup Dr. Tenma selamanya. Saat sedang bersiap untuk melakukan operasi pada seorang pasien, ia menerima panggilan dari direktur rumah sakit yang memerintahkannya untuk mengganti pasien dan melakukan operasi otak penyelamat nyawa pada seorang artis terkenal. Rekan-rekan dokternya, tunangannya, dan direktur rumah sakit memuji prestasinya; namun, karena pergantian tersebut, seorang pekerja imigran miskin tewas, menyebabkan Dr. Tenma mengalami krisis moral.
Ketika situasi serupa terjadi lagi, Dr. Tenma tetap pada pendiriannya dan memilih untuk melakukan operasi pada anak muda Johan Liebert daripada walikota kota tersebut. Sayangnya, pilihan ini membawa konsekuensi serius bagi Dr. Tenma—salah satunya adalah hilangnya status sosialnya. Namun, dengan kematian misterius direktur dan dua dokter lainnya, posisi Dr. Tenma dipulihkan. Tanpa bukti untuk menjeratnya, ia dibebaskan dan kemudian menduduki posisi direktur rumah sakit.
Sembilan tahun kemudian, ketika Dr. Tenma menyelamatkan nyawa seorang penjahat, masa lalunya kembali menghantuinya—sekali lagi, ia berhadapan dengan monster yang pernah ia operasi. Ia kini harus memulai perjalanan pengejaran untuk menebus kerusakan yang ditimbulkan oleh orang yang ia selamatkan.
