Karena kemampuannya yang tidak biasa untuk melihat makhluk aneh yang disebut youkai, Takashi Natsume tidak pernah bisa berbaur dengan orang lain. Dia dipindahkan dari satu keluarga asuh ke keluarga asuh lainnya, sehingga dia merasa terisolasi dan kesepian. Seiring waktu, dia menerima kenyataan bahwa tidak ada yang akan percaya padanya dan menutup diri dari pengasuhnya saat ini dan teman sekelasnya.
Ketika Natsume secara tidak sengaja memecahkan penghalang tak terlihat, ia membebaskan Madara—roh kuat berbentuk kucing keberuntungan. Madara menyadari bahwa Natsume memiliki kemiripan yang mencolok dengan neneknya yang telah meninggal, Reiko Natsume, seorang gadis terbuang yang terkenal di dunia youkai karena menciptakan Buku Teman. Buku itu kini berada di tangan Natsume, bersama dengan kekuatannya untuk memanggil nama-nama youkai yang telah dikalahkan Reiko.
Tanpa minat pada kekuatannya, Natsume memutuskan untuk menyimpan buku itu demi kenangan neneknya dan melindunginya dari youkai yang berencana jahat. Oleh karena itu, ia membuat kesepakatan dengan Madara: ia akan menyerahkan buku tersebut kepadanya setelah waktunya habis, dan sebagai gantinya, Madara akan bertindak sebagai pengawal tak resmi Natsume, yang dijuluki Nyanko-sensei. Dengan tujuan barunya untuk membebaskan youkai yang telah disegel oleh Reiko, hubungan Natsume dengan baik youkai maupun manusia perlahan mulai membaik.
