Lain Iwakura, seorang gadis berusia empat belas tahun yang canggung dan pendiam, adalah salah satu dari banyak siswi di sekolahnya yang menerima email mengganggu dari teman sekelasnya, Chisa Yomoda—Chisa yang baru saja bunuh diri. Lain tidak memiliki keinginan maupun pengalaman untuk mengoperasikan teknologi dasar; namun, ketika gadis yang takut teknologi itu membuka email tersebut, ia langsung terjerumus ke dalam Wired, dunia virtual jaringan komunikasi yang mirip dengan internet yang kita kenal. Hidup Lain pun terbalik ketika ia mulai menghadapi misteri-misteri aneh satu demi satu. Pria-pria aneh yang disebut Men in Black mulai muncul di mana-mana, menanyakan pertanyaan-pertanyaan dan entah bagaimana mengetahui lebih banyak tentang dirinya daripada yang dia ketahui sendiri. Dengan batas antara kenyataan dan dunia maya yang semakin kabur, Lain terjebak dalam peristiwa-peristiwa yang semakin surreal dan aneh, di mana identitas, kesadaran, dan persepsi menjadi konsep-konsep yang memiliki makna baru.
Ditulis oleh Chiaki J. Konaka, yang juga dikenal melalui karyanya Texhnolyze, Serial Experiments Lain adalah seri misteri psikologis avant-garde yang mengikuti Lain saat ia membuat pilihan-pilihan krusial yang akan mempengaruhi dunia nyata dan Wired. Dalam menutup satu dunia dan membuka yang lain, hanya Lain yang akan menyadari makna kehadiran mereka.
